Primer borrador del pangenoma humano
TERCERAINFORMACION
/ 11.05.2023
Tras dos
décadas con un genoma humano de referencia, de carácter lineal y basado en
pocas personas, ahora se presenta una colección más completa de secuencias
genómicas que, con forma de gráfico, capta mucho mejor la diversidad humana. La
nueva versión combina material genético de 47 individuos de diversas partes del
mundo, pero serán 350 el próximo año, lo que ayudará a estudiar mejor las
enfermedades genéticas.
El nuevo
pangenoma humano de referencia, una colección de alta calidad de secuencias
genómicas, recoge mejor la diversidad de nuestra especie. / Darryl Leja, NHGRI.
Un genoma es el
conjunto de instrucciones de ADN que ayuda a cada ser vivo a desarrollarse y
funcionar. Las secuencias del genoma difieren ligeramente entre los individuos.
En el caso de los humanos, los genomas de dos personas son más del 99 %
idénticos. Las pequeñas diferencias restantes contribuyen a la singularidad de
cada persona y ofrecen, por ejemplo, información sobre la salud, ayudando a
diagnosticar enfermedades y desarrollar tratamientos.
Para comprender estas diferencias
genómicas, los científicos han creado sucesivas secuencias del genoma
humano de referencia (llamado GRCh38) mediante fusiones
digitales para usarlas como un ‘estándar’ con el que comparar, lo que ayuda a
alinear, ensamblar y estudiar otras secuencias de nuestro genoma.
A pesar de su importancia y
continuas mejoras, GRCh38 presenta limitaciones a la hora representar la
variabilidad de la especie humana, ya que consta de genomas de solo unas 20
personas, y la mayor parte de la secuencia de referencia es de solo una de
ellas.
Ahora, el Consorcio de
Referencia del Pangenoma Humano (HPRC, por sus siglas en inglés)
publica en la revista Nature una
nueva y sofisticada colección de secuencias que mejora ese genoma ‘estándar’ y
recoge una diversidad sustancialmente mayor de la que se disponía hasta ahora.
Se trata de un novedoso pangenoma de referencia.
De momento se presenta el primer
borrador, que incluye secuencias genómicas de 47 personas de
diversas partes del mundo y con ancestros diferentes (africanos, americanos,
asiáticos y europeos), pero los investigadores pretenden aumentar ese número
hasta 350 a mediados del año 2024. Como las personas llevamos los cromosomas en
parejas, la referencia actual incluye 94 secuencias genómicas distintas y el
objetivo es alcanzar 700 diferentes cuando acabe el proyecto.
Más de 100 millones de nuevas
‘letras’ en el ADN
Respecto al genoma humano de
referencia, el pangenoma añade 119 millones de pares de bases o
‘letras’ en el ADN y 1115 duplicaciones de genes (mutaciones en las
que se duplica una región de ADN que contiene un gen), y aumenta la cantidad
de variantes estructurales detectadas en un 104 %, lo que
brinda una imagen más completa de la diversidad genética dentro del genoma
humano.
“Desde que se publicó el borrador
del primer genoma humano, múltiples proyectos han trabajado en mejorar su
calidad e ir completando esta referencia (por ejemplo con el reciente proyecto Telomere-to-Telomere, T2T).
No obstante, una referencia única y lineal sigue sin modelar correctamente la
diversidad genómica de nuestra especie, ya que existen múltiples variantes
genómicas que no son comunes a todas las personas”, explica a SINC uno de los
muchos autores que han participado en este trabajo, Santiago Marco Sola,
de la Universidad Autónoma de Barcelona.
“La solución propuesta ha sido modelar
una referencia no-lineal que contenga las variaciones genómicas que
existen en la población –aclara–, considerando la diversidad genómica de
nuestra especie. Esto se denomina pangenoma y utiliza una estructura de grafo
(o diagrama) para modelar las variaciones genómicas que se dan en diferentes
individuos”.
El genoma
humano de referencia es lineal. Ahora, como un mapa de la red de metro, el
gráfico del pangenoma tiene muchas rutas posibles que una secuencia puede tomar
(indicadas con distintos colores y su tipo de variante). / Darryl Leja, NHGRI
Ayuda de los supercomputadores
Marco Sola, también adscrito al
Barcelona Supercomputing Center (BSC-CNS), destaca que este proyecto no sería
posible sin los supercomputadores: “Si la construcción de una referencia
genómica lineal (como GRCh38) requiere alinear y ensamblar cientos de
miles de millones de bases de ADN, la de una referencia pangenómica
necesita procesar varios órdenes de magnitud más de información”.
En el superordenador MareNostrum 4
del BSC-CNS se han desarrollado métodos que luego se han incorporado al
proyecto del pangenoma, aunque el cómputo y procesamiento de los resultados
finales presentados ahora se ha realizado en otras infraestructuras internacionales
de supercomputación.
Aplicaciones en biomedicina y salud
“La referencia del pangenoma humano
nos permitirá representar decenas de miles de nuevas variantes genómicas en
regiones del genoma que antes eran inaccesibles”, subraya el coautor e investigador Wen-Wei
Liao de la Universidad de Yale (EE UU), “y con ella podemos acelerar
la investigación clínica, al mejorar nuestra comprensión del vínculo entre los
genes y los rasgos de la enfermedad”.
«Todo el mundo tiene un genoma
único, por lo que el uso de una sola secuencia genómica de referencia para cada
persona puede generar inequidades en los análisis genómicos», apunta el
coautor Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del
Genoma Humano (NHGRI, parte de los National Institutes of Health de EEUU) desde
donde se lidera este proyecto, “y por ejemplo, predecir una enfermedad genética
podría no funcionar tan bien para alguien cuyo genoma es más diferente del
genoma de referencia”.
De ahí la importancia del nuevo
pangenoma. “Los investigadores básicos y los médicos que utilizan la genómica
necesitan acceder a una secuencia de referencia que refleje la notable
diversidad de la población humana. Esto ayudará a que la referencia sea útil
para todas las personas, lo que ayudará a reducir las posibilidades de propagar
las disparidades en la salud”, señala Eric Green, director del
NHGRI.
“La creación y mejora de una
referencia del pangenoma humano se alinea con el objetivo de nuestro instituto
de luchar por la diversidad global en todos los aspectos de la
investigación genómica, que es crucial para avanzar en el conocimiento genómico
e implementar la medicina genómica de manera equitativa”, añade.
Ética en el proyecto
En línea con este esfuerzo, el
Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano incluye un grupo de
ética que trata de anticipar los retos que puedan surgir y guiar el
consentimiento informado de los participantes, priorizar el estudio de
diferentes muestras y explorar problemas regulatorios relacionados con la
adopción clínica, así como trabajar con expertos internacionales y comunidades
indígenas para incorporar sus secuencias genómicas.
El trabajo de este consorcio
internacional cuenta con un presupuesto del unos 40 millones de dólares durante
cinco años, lo que incluye los esfuerzos para crear la referencia del pangenoma
humano, mejorar la tecnología de secuenciación del ADN, operar un centro de
coordinación, llevar a cabo actividades de divulgación y generar recursos para
que la comunidad científica pueda utilizar esta nueva referencia.
De hecho, junto al artículo
principal de Nature se han publicado otros dos complementarios
con resultados obtenidos gracias al borrador del pangenoma humano: un mapa con
millones de variaciones de un solo
nucleótido (SNV, diferencias de una sola letra en el ADN)
desconocidas hasta ahora, y otro estudio sobre patrones de recombinación entre los
brazos cortos de determinados cromosomas.
Los autores confían en que más
investigaciones y avances en medicina personalizada aparecerán
próximamente gracias al nuevo acceso al pangenoma humano.
Referencias:
Wen-Wei Liao et al: “A draft human
pangenome reference”. Nature,
2023
Fuente: SINC
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